Say goodbye to air conditioning with new roofing material

Dit artikel werd oorspronkelijk gepubliceerd op onze zustersite, Freethink.

Haar zoon had zich niet gedragen: een lieverd, een liefhebbende echtgenoot en vader, hij was gemeen geworden. Hij zou de deur van hun kelder open laten staan, ondanks dat hij een baby had, en medicijnen voor zijn MS achterlaten binnen het bereik van de kinderen op het aanrecht.

Maar wat uiteindelijk bewees dat er iets heel, heel erg mis was, was de… nummers.

Haar zoon was altijd uitzonderlijk geweest in wiskunde, vertelt “Susan” me (een pseudoniem om de privacy van haar familie te beschermen). Als ondernemer was hij altijd in staat geweest om complexe functies in zijn hoofd uit te voeren. Maar de boeken van zijn bedrijf waren plotseling in de war geraakt. Susan bezocht hem in zijn thuiskantoor en wees op het probleem.

“Hij stortte in en huilde”, zegt Susan. “Hij zei: ‘mam, je begrijpt het niet. Ik kan niet meer optellen of aftrekken.'”

Haar zoon leed aan een vorm van frontotemporale dementie (FTD), een zeldzame klasse van neurodegeneratieve aandoeningen die de frontale en temporale kwabben van de hersenen aantasten. Het treedt vaak eerder op dan andere vormen van dementie, zoals de ziekte van Alzheimer – tussen de jaren 40 en 60 – en veroorzaakt veranderingen in gedrag, stemming en houding. De getroffenen worden iemand anders.

Als een schurk in een horrorfilm achtervolgde de ziekte hun familie.

Susan hoorde soortgelijke verhalen over haar ex-man, hun vader. Haar dochter begon symptomen te vertonen, een aanwijzing dat het een erfelijk probleem zou kunnen zijn; al snel deed haar andere zoon dat ook.

Maar ze hadden geen idee wat het was, of hoe ze het moesten bestrijden.

Een halve wereld verwijderd van Susans Amerikaanse familie, zorgde John Papatriantafyllou, directeur van de geheugenpolikliniek van het Medical Center Hospital van Athene, voor ‘Mary’. Haar man had haar vanuit West-Griekenland naar het ziekenhuis gebracht nadat ze door schokkende veranderingen in haar gedrag en houding hun arbeidersgezin uit balans hadden gebracht. Ze zou roekeloos geld uitgeven, onverschillig zijn voor familiekwesties, ruzie maken met haar man; ze zou al schone kleren wassen en het huis schoonmaken met smerig water.

“Deze vreemde dingen”, zegt Papatriantafyllou. ‘Alsof er iets met haar aan de hand is.’

Mary, evenals de kinderen van Susan, hebben een zeldzame vorm van FTD – in feite is de zeldzaamste, veroorzaakt door een enkele mutatie in een van hun genen, een mutatie die voorheen niet door de wetenschap werd gezien.

Maar deze verwoestende mutatie, bevestigd bij slechts deze vier mensen in de wereld, zou de sleutel kunnen zijn tot het ontsluiten van nieuwe medicijnen en diagnostische hulpmiddelen voor de meest voorkomende vormen van dementie, waaronder de ziekte van Alzheimer.

Een brein als geen ander

Toen de problemen van Susan’s zoon voor het eerst naar voren kwamen, dachten ze dat het misschien te maken had met zijn MS. Maar MS-specialist Clyde Markowitz van de University of Pennsylvania was daar niet zo zeker van.

In het voorjaar van 2009 verwees Markowitz haar zoon naar Geoffrey K. Aguirre, een gedragsneuroloog bij UPenn, om erachter te komen wat er aan de hand was.

“Ik ging zo ver als ik kon met alle beschikbare tests”, zegt Aguirre. “Ik zei ‘jongen, het moet iets nieuws zijn, en het moet iets genetisch zijn.'”

In 2013 merkte Susan op wat symptomen leken te zijn bij haar dochter, en Aguirre verwees hen door naar het NIH Undiagnosed Disease Program – denk aan “Huis” voor onderzoekswetenschappers. (Opmerkelijk was dat Susans broer zowel als tiener naar de NIH was geweest voor een andere onwaarschijnlijk zeldzame ziekte.)

Toen, laat in de winter van 2016, stierf Susan’s zoon. Ze regelden een autopsie.

Wat UPenn-neuropatholoog Edward Lee ontdekte, was een brein dat anders was dan alle honderden die hij eerder had gezien – of de duizenden die zijn collega’s ook hadden gezien. Binnenin zaten klitten van tau-eiwit, zoals je zou zien bij een Alzheimerpatiënt. En in een ander deel van de hersenen ontdekte hij vacuolen: gaten in de neuronen – het gruwelijke visitekaartje van prionziekten, zoals kuru of gekke koe.

Maar dit was geen Alzheimer of een prionziekte; het was iets nieuws.

Diezelfde maand identificeerde NIH een interessante mutatie op het VCP-gen van de familie. Veel vormen van dementie worden gekenmerkt door eiwitafwijkingen, zoals de beruchte amyloïde plaques van Alzheimer en tau-tangles. Het VCP-gen ontwart deze eiwitklonters in de hersenen – of zou dat moeten doen.

Met een verdachte mutatie geïdentificeerd, noemden de onderzoekers deze nieuwe vorm van FTD “vacuolaire tauopathie” (VT), naar de kenmerkende vacuolen en tau-klitten die in de autopsie werden gevonden.

Maar als je de ontdekking van een gloednieuwe, genetische vorm van dementie gaat claimen, moet je onweerlegbaar bewijs leveren. Lee en zijn postdoc Nabil Darwich gingen aan de slag.

Met behulp van cellulaire en muismodellen bewees het team dat de VCP-mutatie geassocieerd was met de verstrengeling van tau-eiwitten.

De VCP-mutatie veroorzaakt direct de opbouw van tau-eiwit tussen hersencellen – een opbouw die ook bij de ziekte van Alzheimer wordt gezien.

“Als deze mutatie… tau (aggregatie) veroorzaakt, is het omgekeerde misschien waar”, zegt Lee.

“Misschien als je VCP-activiteit kunt stimuleren – of verbeteren, kan dat helpen om tau-aggregaten uit elkaar te halen.”

‘Het geeft ons meer schoten op doel’

Schattingen van de WHO koppel het aantal mensen met dementie – waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson, FTD en andere neurodegeneratieve ziekten – aan ongeveer 50 miljoen wereldwijd. Hiervan heeft de ziekte van Alzheimer het leeuwendeel, wat mogelijk tot 70% van de gevallen van dementie veroorzaakt.

Het is een ziektelast die wordt gedragen door hartverscheurende intimiteit, terwijl geliefden langzaam vervagen of schokkend veranderen wie ze waren. En het is een ziekte waarvan er maar weinig behandelingen op de snoek komen.

De ziekte van Alzheimer is, ondanks de prevalentie ervan, bijna onmogelijk te behandelen gebleken. Een deel hiervan is de troebelheid die inherent is aan het bestrijden van ziekten in de hersenen. Op zijn best een grijze doos, afgeschermd achter de bloed-hersenbarrière, het zenuwstelsel is een moeilijke plaats om een ​​overwinning te claimen. We weten niet wat de cellen van deze patiënten ziek maakt en doodt, of hoe we dat proces kunnen stoppen, schreef Aguirre in een e-mail.

Een deel ervan is dat gevallen en oorzaken van dementie vaak niet duidelijk zijn.

“Voor de ziekte van Alzheimer vinden we misschien maar 25% van onze cohorten zuiver (Alzheimer’s)”, zegt Lynn Bekris, een onderzoeker aan het Genomic Medicine Institute van de Cleveland Clinic. De rest zal gemengde pathologieën hebben en tekenen van meervoudige dementie vertonen; tinten van Parkinson, zeg maar.

Een deel ervan is dat onderzoek naar ooit veelbelovende behandeldoelen, zoals de amyloïde plaques, belachelijk kort blijft. Geneesmiddelen hebben amyloïde plaque bij muizen en mensen weggevaagd, alleen om de ziekte van Alzheimer op zijn beloop te laten. Een andere recente hoopvolle kandidaat-medicijn, aducanumab, heeft onlangs in twijfel komen.

Tau-eiwit is een ander belangrijk doelwit voor medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer. Onder normale omstandigheden helpt tau-eiwit bij het vormen van de infrastructuur die voedingsstoffen aan de hersencellen levert. Bij de ziekte van Alzheimer klonteren en klitten deze eiwitten samen, een kenmerk van de ziekte.

Het VCP-gen is eerder onderzocht op medicijnpotentieel, zegt Bekris. “Er zijn manieren waarop mensen hopen dat ze het kunnen remmen of verbeteren.”

Maar de ultra-zeldzame mutatie die VT veroorzaakt, is anders; het beïnvloedt tau, in tegenstelling tot de andere mutaties, en de impact ervan zit in een ander deel van het eiwit dat het VCP-gen maakt.

“Het is potentieel interessant bij twee soorten dementie”, zegt Bekris. “Het zou interessant kunnen zijn in (Alzheimer’s), en het zou ook interessant kunnen zijn voor de FTD.”

Er is nu aangetoond dat de schadelijke VT-mutatie geassocieerd is met tau-eiwitverstrengeling. Als onderzoekers een manier konden vinden om verbeteren VCP, zouden ze mogelijk de tau kunnen ontwarren – en mogelijk een nieuw medicijn bieden voor niet alleen FTD’s, maar ook voor de ziekte van Alzheimer.

“Hoe meer genen we ontdekken die verschillende mechanismen zijn, dat zal nuttig zijn, want nogmaals, het geeft ons meer schoten op doel”, zegt Lee.

Maar VCP lijkt een optimaal niveau in de hersenen – te verbeterd is slecht, net als te geremd – en het vervult meerdere taken in neurale cellen, wat voorzichtigheid vereist. “Weten we zeker dat er geen off-target effect zal zijn dat misschien niet goed is?” zegt Lee. “We zullen het pas weten als we deze weg gaan inslaan en kijken of het nuttig kan zijn.”

En zelfs dat is, zoals altijd bij het omgaan met Alzheimer, getint met onzekerheid. Het is een waanzinnig glibberige ziekte. Jaren geleden herinnert Papatriantafyllou zich dat hij dia’s zag die een opmerkelijke verbetering in een muismodel lieten zien, waardoor de clinici in het publiek met ontzag vervuld werden.

De behandeling heeft geen mensen gered.

“Het is als zand”, zegt Papatriantafyllou – voor altijd door de vingers van de geneeskunde glippen.

“En daarna, twintig jaar later, hebben we niets meer”, zegt hij.

Angst en hoop

Tot nu toe is de mutatie die vacuolaire tauopathie veroorzaakt, bij slechts vier mensen bevestigd: de drie kinderen van Susan en Mary, in Griekenland. Een andere familie wordt verdacht van het dragen van de VT-mutatie in Japan.

Aguirre, Lee en de onderzoekers waren gedreven om Susan een antwoord te geven, om een ​​oorzaak te vinden voor de ziekte die haar kinderen aanvalt.

“Dit woog jarenlang echt op me, terwijl ik probeerde te achterhalen wat er mis was met deze familie”, zegt Aguirre. “Om een ​​antwoord te krijgen (voor Susan) was iets dat echt bij me bleef hangen.”

De wetenschap was aan het schuren; tussen de autopsie in 2016 en de publicatie ervan in Wetenschap in 2020 verzamelden Lee en zijn team bewijs en zorgden ze er zoveel mogelijk voor dat de inzichten die hun nieuwe mutatie verschafte juist waren.

“We wilden het goed doen voor de familie”, zegt Lee. “Ik zou mijn student motiveren, ik zou zeggen ‘doe dat maar, want de familie wacht’.”

En Susan is dankbaar voor hun inspanningen. De symptomen van haar zoon hadden kunnen worden afgeschreven als complicaties van MS; zijn dementie kan geclassificeerd zijn als een reeds bekende oorzaak, en de NIH en Lee zijn misschien nooit betrokken geweest.

“Het was hun menselijkheid die me hier doorheen heeft geholpen”, zegt Susan.

Maar ze hebben meer dan een antwoord gegeven; ze hebben een keuze gemaakt. Nu de mutatie is geïdentificeerd, kunnen de kleinkinderen van Susan er nu op worden getest (nog geen). Het is een zeer persoonlijke beslissing en biedt zowel pijn als keuzevrijheid.

Susan’s kleinzoon “Josh”, die VT bij zijn moeder heeft zien toenemen, voelt zich nerveus over de test, hoewel hij het noodzakelijk vindt. “Ik wil absoluut getest worden en ontdekken of we het hebben of niet”, zegt Josh. “Want als we dat doen, is er een grote kans als we kinderen hebben om het door te geven.”

Als de mutatie aanwezig is, kunnen opties – zoals IVF – ervoor zorgen dat de mutatie in deze generatie wordt gestopt.

“Ashley” is de dochter van Susan’s overlevende zoon. Ze worstelt met haar besluit om zich te laten testen – ze vertrouwt goede vrienden, haar partner, haar zus, haar moeder toe. De test zou haar een concreet kunnen opleveren Nee, of het zou haar een 50/50 kans van ja kunnen geven; een dergelijk resultaat zou vragen oproepen die moeilijk te begrijpen zijn zonder zich in zulke uitzonderlijk zeldzame omstandigheden te bevinden.

“Ik moet me afvragen of het ethisch verantwoord van mij is om een ​​langdurige relatie te hebben zoals ik ben, niet wetende wat de uiteindelijke toestand van mijn gemoedstoestand zal zijn?” ze zegt. “Niemand kan het weten.”

Josh en zijn zus “Jen” nemen deel aan studies aan UPenn; Ashley wil dat ook, maar heeft het nog niet gedaan. Met neurologische beoordelingen en ruggenprik kunnen hun leven – en mogelijke mutatie – nieuwe medicijnen en diagnostische modellen ontsluiten voor mensen met FTD, de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten.

Het is nu de missie van Susan om hun vreselijke gave te gebruiken om mogelijk miljoenen anderen te helpen; ze wil leven om elk van haar kinderen tot het einde te helpen, hun comfort te verzekeren, goede autopsies te verzekeren en een stabiele volwassene te bieden in het leven van haar kleinkinderen. Ze weet dat haar kinderen zullen sterven; ze weet dat anderen dat in de toekomst misschien niet meer hoeven te doen.

“Alles wat we kunnen doen voor de wetenschap.”

Comments are closed.